Candidato beca para Tesis doctoral FPU / Trabajo Fin de Máster Neurociencias

Circuitos Cerebrales implicados en Párkinson y Depresión
Palabras claves: Retículo endoplasmático; Párkinson; Depresión; Modelos animales; Terapia con oligonucleótidos; Investigación traslacional
La neuropatología de la enfermedad de Parkinson (PD) implica una pérdida moderada a marcada de neuronas de dopamina (DA) en la sustancia nigra compacta (SNc) y la presencia de cuerpos de Lewy que contienen la proteína alfa-sinucleína (α-SYN) mal plegada/desplegada en áreas cerebrales interconectadas. Si bien la neurodegeneración de las vías de DA nigroestriatal se correlaciona con la disfunción motora, otros sistemas no-DA están implicados en una amplia gama de síntomas no motores. Entre ellos, los síntomas depresivos afectan a más del 40% de los pacientes con PD y se han asociado con una pérdida de neuronas serotoninérgicas (5-HT) vulnerables a la α-SYN acumulado, así como un deterioro de la función de 5-HT a través del conectoma cerebral en la fase prodrómica de la enfermedad. Una mejor comprensión de la etiología y patogénesis de la PD ha revelado varias vías celulares afectadas que se han convertido en objetivos de posibles tratamientos. De hecho, las alteraciones del funcionamiento del retículo endoplásmico (ER) han surgido como un factor causal en el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas y aún neuropsiquiátricas, que en última instancia conducen a la pérdida de la homeostasis proteica, disfunciones sinápticas e incluso la muerte celular. Sin embargo, los mecanismos subyacentes siguen siendo en gran parte desconocidos. En conjunto, el objetivo principal del proyecto es proporcionar información sobre los posibles mecanismos patogénicos de la PD, la depresión y su comorbilidad a nivel celular, centrándose en la vinculación entre el deterioro del ER y la a-sinucleinopatía en las neuronas monoaminérgicas con el fin de identificar nuevos biomarcadores y posibles dianas terapéuticas para la depresión/PD. Se implemetarán estudios tanto en muestras de cerebro humano post-mortem como en modelos preclínicos para construir vínculos traslacionales mediante la correlación de datos humanos con modelos murinos relevantes para la enfermedad. Específicamente, propondremos: 1) identificar biomarcadores comunes para depresión y PD asociados al estrés del ER y vía de señalización unfolded protein response (UPR) en tejido cerebral postmorten de pacientes con PD en estadios tempranos y tardíos de la enfermedad y, en pacientes con diagnóstico de depresión así como en un modelo de ratón de depresión/PD que sobreexpresa la forma humana de α-SYN en neuronas monoaminérgicas bajo un vector adeno-asociado (AAV); 2) validar un nuevo modelo murino de comorbidad depresión/PD basado en la inducción de estrés del ER en las neuronas monoaminérgicas mediante el agente estresor tunicamicina; y 3) evaluar nuevas estrategias terapéuticas que incluyen a) agentes farmacológicos como chaperonas químicas y b) terapia génica basadas en oligonucleótidos conjugados dirigidos a componentes selectivos de la vía ER/UPR en neuronas DA. Se incluirán varios enfoques tales como técnicas moleculares, celulares, proteómica, técnicas de imagen (fMRI) y de fenotipado conductual.